盘点浅析CAR-T细胞治疗研究进展和质量控制

杨柳657

近年来，生物治疗药物增长迅猛，免疫疗法也在癌症治疗领域取得了前所未有的突破。其中，以嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法在临床开发中进展比较。2022年，诺华的K与吉利德KP的Y相继获批上市，对血液肿瘤患者有非常好的疗效。虽然国内还没有CAR-T产品上市，但是随着越来越多的临床试验的获批和逐步完善的监督管理，相信会为患者提供有效安全精准的治疗。想要在市场上大有作为，进口细胞计数器就要在原有的基础上加大力度进行产品的升级换代以便适应消费者的消费需求。

一、CAR-T细胞治疗原理


CAR-T，全称是CART-CI，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，原理是应用患者自身的T淋巴细胞，经过验室重新改造，装载上具有识别肿瘤抗原的受体及共刺激分子，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。当CAR-T细胞输入人体后，它们就是对抗癌细胞的活性药物，与目标抗原结合后被激活，然后开始增殖发挥细胞性，通过多种机制杀死靶细胞，达到治疗肿瘤的目的。它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，而CAR-T技术也日渐走向成熟。


二、CAR-T细胞治疗发展现状


2022年CAR-T产品Y及K获批准后，全球CAR-T市场由2022年的约1300万美元增至2022年的约73400万美元，预期于2024年将进一步增长至47亿美元，并于2030年增长至181亿美元。










根据2022年NRDD上发表的比较新数据显示，在血液癌症方面，比较热门的的靶点仍然是CD19,它是治疗B细胞血液癌症的首要靶点。在，CAR-T临床试验数量自2022年起呈现“井喷式”发展，截止2022年2月25日，在肿瘤治疗领域，已开展CAR-T临床试验高达465项，位居全球首位，占比近50%。国内CAR-T技术与国外差距越来越小，并且在研CAR-T数量众多。目前已有20余家企业的30多款CAR-T候选产品在获研究性新药(IND)受理，其中超过20款式CD19CAR-T。


、细胞治疗监管政策


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美国


美国在细胞治疗领域已经形成了完善的法规监管框架，由法律、法规、和指南组成了监管体系。从法律层面，细胞治疗管理的法律依据来自于两个国会法案，及《美国食品、药品和化妆品法案》（FDCA）及《公共卫生服务法案》（PHSA）。FDA还与细胞治疗领域管理部门、企业、研究机构形成了多数种类生物产品的制造和临床试验的规范指南。如下图表格所示：





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国内政策落地，药审部门开启创新评审模式。为促进细胞治疗技术科学有序发展，出台了一系列的规范细胞治疗临床研究和应用行为的政策法规。药品监管部门为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展。2022622日药品监督管理局（NMPA）显示，复星凯特CAR-T细胞疗法阿基仑赛注液正式获批上市，这是首款CAR-T细胞疗法获批上市。91日，药明巨诺“瑞基奥仑赛”—第二款CART产品也正式获批上市。















四、CAR-T细胞生产工艺和质量控制


CAR-T疗法的细胞生产基于规范化、高效率及高水平的GMP生产中心，基于生产流程的复杂，对仪器设备、质量控制都有很高的要求。


CAR-T的生产流程主要分为以下步骤：















（图二）CAR-T治疗的流程图







CAR-T细胞作为活的药物输入人体，很多特性与传统药物具有很大的差别，所以其细胞的质量控制贯穿研发到临床的所有步骤。细胞治疗药物是迄今为止比较复杂的药物，对制备工艺的稳定性、多批次验证、全程质控和按照SOP严格操作等具有严格要求，同样需要建立稳定的质量检验和放行检验标准体系。


目前细胞治疗产品的质量控制主要从以下四大方面展开：















（图）质量控制策略


像诺华的CAR-T疗法药物KYMRIAH的用药说明，指出患者体重在50以下，回输02-5*106个CAR阳性T细胞，静脉注；体重在50以上，回输01-25*108个CAR阳性T细胞。CAR-TD的生产从患者体内抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、运输直至给药的过程中，细胞的浓度和活率检测贯穿始终。


在细胞培养过程中，极为重要的一点是化细胞培养条件。细胞的浓度，活率，结团率，形态是了解反应器中细胞培养状态的重要指标，还能及时检测细胞周期，细胞凋亡，效应细胞的性，CD等。C是符合GMP规范的仪器，有助于CAR-T企业的生产和质检工作。